Terápiás cél
A túlélés meghosszabbítása
Terápiás ajánlások
- A kemoterápia (lásd alább) palliatív (palliatív terápia), ezért a lehető legkésőbbi („figyelem és várj” stratégia) és a lehető legkíméletesebb (a kezelés időtartama: sok éven át): a magas limfocita szám önmagában nem jelzi a terápiát! A terápia kezdete: a csontvelő elmozdulásának vagy a betegséggel összefüggő tünetek kifejezett jelei, például a B-tünetek (lásd alább a „Tünetek - Panaszok” című részt) vagy a fáradtság (fáradtság vagy kimerültség):
- Gyorsan növekvő csontvelő elégtelenség
- Kortikoid-refrakter autoimmun hemolitikus vérszegénység (anaemia) vagy autoimmun thrombocytopenia (a vérlemezkék (vérrögök) csökkenése az autoantitestek miatt)
- Progresszív limfocitózis (> 50% -kal növekszik 2 hónapon belül, a limfociták megduplázódási ideje 6 hónapnál rövidebb, ha a limfocita-szám> 30 G / l)
- nyirok a csomópont megnagyobbodása> 10 cm vagy gyors progresszió (a betegség progressziója).
- Tüneti vagy progresszív splenomegalia (splenomegalia;> 6 cm a bordaív alatt).
Megjegyzés:
- Ha mérsékelt, de stabil thrombocytopenia or vérszegénység jelen van, lehet várni a beavatásra terápia még a Binet C szakaszában is.
- Parázsló CLL-ben (alacsony aktivitás, limfocita szám <30,000 12 / μl, limfocita megduplázódási idő> XNUMX hónap) a várható élettartam megközelítőleg normális, azaz terápia nincs feltüntetve.
- Első sor terápia: hacsak nincs ellenjavallat a antitest terápia, kemoimmunoterápia ( kemoterápiás kezelés anti-CD20-mal antitestek) előnyösebb, mint kemoterápiás kezelés egyedül.
- A 17p delécióval / TP53 mutációval nem rendelkező betegeknek kemoimmunterápiát kell kapniuk a CD20 antitest beadása alapján:
- Fizikailag alkalmas betegek, kevés kísérő betegségben, legfeljebb 65 éves korig → intenzívebb kemoimmunterápia, amely fludarabin, ciklofoszfamidés rituximab (FCR).
- Fizikailag alkalmas betegek, akik 65 évnél idősebbek → ezek kombinációja bendamustin és a rituximab (BR).
- Nagy kockázatú betegek 17p delécióval / TP53 mutációval: kezelés klinikai vizsgálat hátterében; ha nem lehetséges → első vonalbeli Bruton tirozin-kináz (BTK) gátló ibrutinib Az Ibrutinib jobb eredményeket ért el, mint a bendamustin és a rituximab szokásos ellátása a 3. fázisú vizsgálatban: A terápiák közötti teljes túlélési arány nem különbözött; A 2 éves túlélési arány 95% volt a bendamustin plusz rituximab csoportban, 90% az ibrutinib csoportban és 94% az ibrutinib plusz rituximab csoportban
- A 17p delécióval / TP53 mutációval nem rendelkező betegeknek kemoimmunterápiát kell kapniuk a CD20 antitest beadása alapján:
- Másodvonalú terápia
- Nagy kockázatú betegek 17p delécióval: ibrutinib vagy idelalisib alapú kombinált terápia (rituximabbal vagy ofatumumabbal), vagy venetoclax terápiával (függetlenül attól, hogy a 17p deléciót és / vagy TP53 mutációt észlelik-e a betegség korai vagy késői visszaesése után)
- Korai betegség relapszus 17p deléció nélkül: korai betegség relapszus vagy refrakter betegség 17p deléció nélkül / TP53 mutáció → ibrutinib-terápia vagy idelalisib-alapú kombinált terápia (ill. Rituximab vagy ofatumumab)
- Késő relapszus (> 2 évvel a kemoimmunoterápia befejezése után) 17p-deléció nélkül: vagy megismételjük az elsődleges terápiát, vagy új szerekkel, például kinázinhibitorral történő terápia mérlegelését
- A kemoterápia javallatai a Binet C stádium mellett a következő kritériumok bármelyikének meglétét is tartalmazzák:
- A betegség előfordulása vagy súlyosbodása vérszegénység (vérszegénység) / thrombocytopenia (thrombocyta hiány).
- Masszív (> 6 cm-rel a parti margó alatt), progresszív vagy tüneti splenomegalia (a lép megnagyobbodása)
- Masszív (> 10 cm átmérőjű), progresszív vagy tüneti lymphadenopathia ( nyirok csomópontok).
- Progresszív leukocitózis (limfocita megduplázódási idő <6 hónap, vagy 50% -kal nő 2 hónap alatt, 30,000 XNUMX limfocita / μl-től kezdődően)
- Autoimmun cytopenia refrakter a standard terápiára.
- B tünetek (nem kívánt fogyás > 10% 6 hónap alatt, láz 2 hétnél hosszabb ideig ismeretlen ok, éjszakai izzadás 1 hónapnál hosszabb, súlyos fatique / kínzó formája fáradtság).
- Szükség esetén monoklonális használata antitestek (pl. B. alemtuzumab) B-sejtes CLL-ben (B-CLL), olyan betegeknél, akik számára kemoterápiás kezelés vagy nem reagálnak megfelelően a kemoterápiára.
- Relapsz terápia / progresszió (a betegség progressziója).
- A terápia kiválasztása a del17p / TP53 mutáció idején és jelenlétén alapszik a relapszus idején.
- Ha abban az időben nincs del17p / TP53: Ismételje meg az elsődleges terápiát, ha a kemoimmunoterápia befejezése után két évvel vagy a kemoterápia befejezése után egy évvel hosszabb.
- Kinázinhibitor (például ibrutinib or idelalisib) relapszusos helyzetben: terápia a BCL-2 gátlóval venetoklax.
- A terápia kiválasztása a del17p / TP53 mutáció idején és jelenlétén alapszik a relapszus idején.
- Szükség esetén fiatal, jó általános állapotú betegeknél feltétel: magas-adag terápia, majd allogén őssejt-transzplantáció.
- Wg. a gyenge immunvédelem gyakran antibiozist (antibiotikus terápiát) igényel, szükség esetén az ellátást is immunglobulinok.
- Lásd még: „További terápia” (őssejt-transzplantáció).
Hatóanyagok (fő indikáció)
Citosztatikus szerek
A CLL kemoterápiája a következő szerekkel adható:
- Jó tábornok feltétel (AZ): ciklofoszfamid, fludarabinés rituximab. A fiatal betegeknél, akiknek nincsenek társbetegségei, a fentiek kombinációja citosztatikumok meghosszabbítja a túlélést.
- Szegény AZ (általános feltétel): klorambucil or bendamustin (megjegyzés: figyelmeztetések a megnövekedett mortalitásra) Megfelelőbb terápia: klorambucil + obinutuzumab (lásd alább).
- Az adagolási információk itt nincsenek megadva, mivel a kemoterápiával gyakoriak a megfelelő kezelési rend változások.
Monoklonális antitestek
Megjegyzés:
- A kezelés megkezdése előtt ibrutinib, a betegeket át kell szűrni a HBV fertőzés szempontjából.
- Ha a szerológia pozitív, a máj a betegség megkezdése előtt konzultálni kell a betegség szakértőjével.
- Pozitív betegek májgyulladás B szerológia, akik igénylik ibrutinib az orvosi előírásoknak megfelelően kell ellenőrizni / kezelni a HBV reaktivációjának megakadályozása érdekében.
További megjegyzések
- B-sejt típusú CLL (B-CLL), olyan betegeknél, akiknél a kemoterápia nem választható, vagy akik nem reagálnak megfelelően a kemoterápiára: alemtuzumab (monoklonális antitest) TP53 hiány esetén, kombinálva kortizon.
- A betegek számára refrakter fludarabin és a alemtuzumab, ofatumumab* az első vonalbeli terápiára jóváhagyva klorambucil or bendamustin nem megfelelő betegek fludarabin-alapú terápiára.
- Obinutuzumab (CD20 ellen irányuló monoklonális antitest) - önmagában a kemoterápiával összehasonlítva a betegség progressziójáig eltelt idő több mint kétszeresére nőtt; az obinutuzumab és klorambucil kombinációja hatékonyabb, mint a klorambucil önmagában
- Venetoclax: orális BCL-2 inhibitor a megváltozott CLL sejtek természetes apoptózisának helyreállítására. Ezt megakadályozza a BCL-2 túlzott expressziója. Az apoptózis gátlása (programozott sejthalál) és a proliferáció diszregulációja központi elem a patogenezisben (betegség kialakulásában). krónikus limfocita leukémiaIndikációk: Relapszusú vagy refrakter CLL-ben szenvedő betegek, akiknél 17p deléció vagy TP53 mutáció mutatható ki.
- Első vonalbeli terápia: 17p delécióval / TP53mutációval rendelkező betegek, akik alkalmatlanok a B-sejt receptor (BCR) útvonal-gátló kezelésére
- Második vonalbeli terápia: 17p delécióval / TP53 mutációval rendelkező betegek a BCR inhibitor sikertelensége után.
- Harmadik vonalbeli terápia: 17p-deléció / TP53-mutáció nélküli betegek a kemoimmunoterápia sikertelensége és BCR-gátlóval történő kezelés után.
- Egy II. Fázisú vizsgálatban az ibrutinib és venetoklax kombinációban gyakran elért teljes remisszió (a betegség tüneteinek átmeneti vagy tartós remissziója) megszüntetése daganatos sejtek csontvelő; a 12. hónapban a teljes remisszióban szenvedő betegek aránya 88% volt; e betegek 61% -ában az áramlási citometria sem mutatott többet leukémia sejtek a csontvelőben.
- Néhány B-sejt típusú CLL-ben szenvedő refrakter betegnek (B-sejtes ALL) továbbra is segítséget nyújt saját genetikailag módosított T limfociták (CAR T-sejtes terápia * *; „CAR” = „kiméra antigénreceptor”): a medián PFS (angolul progressziómentes túlélés; progressziómentes túlélés) teljes / részleges remisszióban szenvedő betegeknél 12.3 hónap volt, a teljes túlélés mediánja 12.4 hónap (összehasonlítás: ibrutinib: medián 3 hónap).
* Ofatumumab azóta meghosszabbította az engedélyt az előkezeletlenek esetében krónikus limfocita leukémia* * CAR T-sejt terápia („kiméra antigén receptor T sejtek”): a páciens saját T sejtjei kiméra antigén receptorokkal („kiméra antigén receptor”, CAR) vannak felszerelve a testen kívül (ex vivo) genetikai szinten, tehát specifikusan megcélozva a rák. Ezeket a sejteket ezután újból infundálják a testbe. Ezután kötődnek a megfelelő daganatjellemzőkhöz lymphoma sejtek fenntartható immunválaszhoz vezetnek kemokinek, citokinek és lytikus felszabadulás révén molekulák. Mellékhatások: A korábban említett endogén hírvivő anyagok (citokinvihar) felszabadulása magas szintet eredményezhet láz és életveszélyes szervkárosodás; egyéb lehetséges mellékhatások a tumor lízis szindróma (TLS; életveszélyes anyagcsere kisiklás, amely akkor fordulhat elő, ha nagyszámú daganatsejt hirtelen elpusztul) és a neurotoxicitás (az anyag azon tulajdonsága, hogy káros hatással van az idegszövetre). Allogén vér őssejt transzplantáció
Nagy kockázatú betegeknél allogén vér őssejt-transzplantáció szintén meg kell vitatni. Akut autoimmun hemolitikus vérszegénység vagy autoimmun thrombocytopenia (AITP).
- Hematológiai vészhelyzet!
- Azonnali terápia immunszuppresszióval ( prednizolon 60-100 mg / d po vagy ciklofoszfamid 50-100 mg / d po), immunglobulinok nagy adag, mikofenolát mofetil, rituximab.
- Fontolja meg a splenectomiát terápiás rezisztencia esetén.